主要研究方向（一）：分子神经生物学和细胞信号转导
1、少突胶质细胞（Oligodendrocyte, OL）分化机制研究：
高级中枢神经系统功能的完善与维持，不仅依赖神经元的完整性、也需要神经胶质细胞的结构与功能完整以及其它支持系统的辅助。在构筑中枢神经系统的胶质细胞中，成熟的少突胶质细胞（Oligodendrocyte, OL）也是一类高度分化、功能特殊的神经细胞。成熟的OL利用宽阔扁平的突起包裹神经元的轴突形成一种独特的结构称之为髓鞘（sheath）。已知髓鞘除了对轴突起营养支持作用外，对于动作电位传导的快速和精确都是十分必要的。另一方面，轴突通过表达或分泌一些分子，以及电脉冲的传导也促进髓鞘形成（myelination），二者互相依赖、相辅相成。在一些目前还不明了的病因作用下，成熟的OL退化、导致髓鞘受损、脱落甚至消失，使神经元的轴突裸露，称之为脱髓鞘化（demyelination）。至少一些神经系统的疾病如多发性硬化症等与脱髓鞘化相关联。
中枢神经系统内存在一些少突胶质前体细胞（oligodendroglia precursor cell，OPC），这些OPC在适当的条件先可分为成熟的OL并修复髓鞘。因此，如何运用人工的方法控制它们在病灶周围分化成熟、进而修复损伤的髓鞘成为可能的治疗途径。最近越来越多的资料提示，OPC细胞分化采用一种双保险机制控制分化成熟相关基因的表达，OPC细胞（特异地）表达一系列转录抑制因子，关闭分化成熟相关基因以及髓鞘形成相关蛋白基因的表达。然后通过下调或关闭这些抑制因子的表达，从而达到开放OPC分化的目的，即通过解除抑制而实现开放。我们前期工作发现另一个去乙酰化酶Sirt2，具有上调MBP表达和促进OL突起生长并分枝的作用，可能通过类似的方式：即解除抑制而促进细胞分化。为此，我们将深入研究Sirt2在OPC®OL进程中的作用以及与其他转录（抑制）因子间的相互作用关系，寻找新的调节OPC分化的转录因子。结果将不仅提升我们对OL分化机制的认识，也为潜在的临床应用提供理论基础。
2、 PC12细胞的分化研究
PC12细胞来源于大鼠肾上腺髓质瘤细胞(嗜铬细胞瘤), 在特定的培养条件下，如加入神经营养因子（NGF），可长出突起并分化成神经元样细胞,是一种公认的理想神经细胞分化模型。由于它易于保存和传代，故被广泛用于神经细胞分化机制，细胞周期，神经细胞凋亡和某些神经系统疾病的体外研究模型。现在，人们认为神经生长因子诱导PC12 细胞分化机制涉及一个复杂的信号调节过程, 其中有诸多因子和信号传导途径参与,但机理不清。本研究将从信号传导、细胞骨架、细胞周期等方面在形态学、蛋白质水平、基因水平等不同水平探讨PC12 细胞分化机制。
3、 神经精神性疾病的转基因模型的建立
阿尔茨海默病是一种神经元退行性疾病，典型的病理改变是在皮质和海马有老年斑和神经元纤维缠结，海马神经元中颗粒空泡变性及β-淀粉样蛋白沉积。目前阿尔茨海默病动物模型已经建立，尤其是转基因动物模型的建立，为研究阿尔茨海默病提供了便利条件。APPSWE（2576）小鼠模型就是携带了一段编码Aβ前体蛋白的转基因，该小鼠可以大量表达突变Aβ蛋白，同时小鼠可以表现记忆缺失等一系列阿尔茨海默病的症状。目前已得到成功的动物模型，我们的研究就是要用该转基因小鼠为对象，对疾病发生及衍变过程中海马神经元的凋亡进行观察，从而揭示阿尔茨海默病与神经元凋亡之间的关系。
4、细胞信号转导
多细胞生物在细胞的生长、分化、迁移以及凋亡过程中细胞间的协调配合依靠细胞外信号的调节、甚至远程调控。胚胎细胞从而衍生出在结构与功能高度分化的组织与器官。除细胞间的近距离接触调节外，细胞外远距离信号调节同样起着重要的作用。二者以相似的方式启动细胞内信号通路。当细胞外信号到达或触及到细胞膜后，细胞内信号转导通路的完整性及可调节性都是必不可少，以确保相应信号到达细胞内的靶点，从而启动细胞内一系列基因表达调解变化。
在细胞内多种信号转导分子中，丝裂原激活的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）介导信号通路是一类非常重要的调节方式，也是迄今研究的最为广泛的信号转导途径。它涉及到细胞生长、凋亡、组织发育和细胞分化。在促进细胞生长方面，通常属于阳性调节信号。与之相对应，对这些信号途径进行抑制、消减的分子群，如一系列磷酸酶，属阴性调节信号。
主要研究方向（二）：肥胖与糖尿病的分子机制
1、肥胖发生的分子机制
肥胖（Obesity）已经成为全球性的、严重的社会公共卫生问题。随着我国改革开放和经济发展，人民生活水平的提高，超重和肥胖人数急剧增加。更为严重的是肥胖的青少年比例急剧增加，在北京有大于20%的青少年（7-18岁）属于超重或肥胖。肥胖常常引起多种慢性疾病，包括二型糖尿病，心血管疾病，高血压，中风和某些癌症等。因此，对肥胖的发生和发展机理的研究就具有非常重要的科学和现实意义，并且迫在眉睫。通过对肥胖及肥胖发生机制的研究，能够为预防和治疗由肥胖引起的疾病提供新思路，为设计治疗这些疾病的药物提供新靶点。
以黄河学者李彦章为主导的课题组，目前正在进行的研究是针对体内天然存在的血管生长抑制分子TSP1的类似物进行筛选；同时对体内一氧化氮的下游分子PKG与动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病的关系进行研究，发现增加PKG的活性不仅能减少动脉粥样硬化的发生几率，同时也能提高机体对胰岛素的敏感性，阻止二型糖尿病的发生，因此增加PKG的活性可能成为减肥、治疗二型糖尿病和心血管疾病的一个新靶点。该研究方向已经得到了河南省科技厅的支持（项目编号：132300410012）
2、糖尿病视网膜病变的分子机制
视网膜病变是糖尿病的重要并发症之一，研究其发病机理具有重要意义。以王军博士为主导的课题组，以小鼠视网膜缺血再灌注为模型，研究糖尿病视网膜病变的发病机制。视网膜存在有生长抑素（SST）受体1-5 各亚型，资料表明应用SST 类似物对视网膜缺血性损伤具有保护作用。但SST 的作用部位和作用机制尚不清楚。特异性表达在视网膜神经节细胞上的SSTR4，激活后可以降低细胞兴奋性及胞内Ca2+水平，有望成为视网膜缺血损伤保护的新靶点。视网膜缺血/再灌注（I/R）可引起多细胞多分子的炎症级联效应而导致细胞死亡。本课题将首次应用SSTR4非肽类激动剂L-803,087，观察其对I/R 小鼠视网膜神经细胞的保护效应，以及对NF-κB 等分子的影响。同时鉴定新抗炎症分子TIPE-2 在视网膜的表达，及是否同NF-κB 参与SSTR4 在I/R 过程的调节作用。由于目前尚缺乏特异的SSTR4 受体拮抗剂，我们将采用SST非选择性拮抗剂c-SOM，以及sst4 基因敲除小鼠，观察SSTR4 在正常及I/R 过程中的调控作用。这些研究可以阐明SSTR4的作用机制，为新药研发提供参考。该研究方向已经获得了国家自然科学基金委的资助（项目编号：31300884）
3、糖尿病肾病的分子机制
糖尿病后期并发严重肾脏病变，引起肾功能丧失。以李慧博士为主的课题组，用肾缺血-再灌注损伤（ischemia reperfusion, IRI）为模型，模拟临床医疗中是比较常见的肾脏损伤的病理生理过程，研究糖尿病肾脏病变的发病机制。新型气体信号分子硫化氢（H2S）具有神经保护、抗缺血缺氧、舒张血管平滑肌等作用。研究表明H2S在肾脏IRI过程中发挥着重要的保护作用，但肾脏IRI过程中内源性H2S的动态变化及催化生成内源性H2S的酶和其保护作用机制仍然不十分明确。本课题拟以大鼠肾脏IRI为研究模型，采用生物化学、形态学和分子生物学等技术进行研究，进一步明确：①肾脏IRI过程中内源性H2S的动态变化及催化生成内源性H2S的酶的变化；②H2S对肾脏IRI保护作用的受体和信号转导机制。本课题将为临床上肾脏IRI治疗提供新的理论基础和研究靶点。该研究方向已经获得了河南省教育厅的资助（项目编号：14A310020）
4、降糖药物筛选
糖尿病是危害人类健康的主要疾病。寻找糖尿病发生过程中的关键分子靶标，筛选针对这些靶标的小分子化合物，是开发治疗糖尿病药物的有效方法。Nur77是一种核受体，能调节AMPK介导的能量代谢，抑制Nur77能降低2型糖尿病模型小鼠的血糖水平，因此，寻找抑制Nur77活性的小分子化合物是开发新的降糖药的一个重要途径。我们前期利用Nur77的三维药效团模型，对specs多样性化合物库进行了计算机模拟筛选，获得135个能与Nur77高亲和的化合物。在此基础上，本课题拟通过检测这些化合物对AMPK通路下游基因葡萄糖6磷酸酶表达的影响，进一步筛选出对AMPK介导的能量代谢有作用的化合物；用高脂饮食联合链脲霉素诱导的Ⅱ型糖尿病模型小鼠，研究所筛选出的化合物对模型鼠血糖水平的影响以及发生作用的分子机制。本研究不仅有望获得一批治疗糖尿病有效的化合物，还可对治疗糖尿病药物开发提供思路，具有重要的理论和实际意义。以张磊博士为主导的课题组，已经筛选出了40多个候选小分子化合物，现在正进一步筛选，该研究方向已经获得了河南省教育厅的支持（项目编号：14A310021）
主要研究方向（三）：疾病分子分型研究与预后标志物鉴定
主要集中在医学相关生物信息学算法和软件开发及疾病的分子分型。长时间以来，对FFPE来源组织进行表达谱定量一直是一个难题和技术瓶颈，本课题研究方向带头人针对FFPE临床样本RNA高度降解的问题，基于二代测序方法和mRNA独特的分子特征，开发了适用于FFPE的表达谱分析方法3SEQ，解决了长时间以来无法对FFPE表达谱进行精确定量的问题。当前肿瘤病人的预后判断主要基于临床分级分期信息，缺乏客观的肿瘤预后分子标志物，此外，对于同一临床分级或分期的病人间表现出较高的分子异质性，而预后分子标志物的研发将帮助区分同一临床分级或分期病人的预后，并指导临床个性化治疗方案的选择，我们当前已经收集了三万多肿瘤病人的详细临床资料、长期随访信息及每个病人的转录组、表观组、外显子组、蛋白组等，并构建了22种不同种类肿瘤的在线预后分析工具；疾病分子分型是近年来新兴研究领域，其根据病人分子基础对病人进行客观分类并指导病人个体化治疗，是精准医学研究的前沿和热点，是国家重点研发计划精准医学重点专项的重要研究内容，成功的乳腺癌、肺癌分子分型显著提高了临床疗效，减轻了病人的痛苦和经济负担，我们当前正在对河南省高发肿瘤，比如食管癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等，收集大规模高维基因组、转录组、表观组及病人临床数据，利用信息学手段，鉴定并定义肿瘤分子亚型；研究亚型特异性基因表达模式；深入研究分子亚型特异性发生、发展机制；开发灵敏度高、特异性强的亚型诊断标记物和放/化疗敏感性预测标记物；开发亚型特异性的靶向治疗手段，助推临床精准医疗。
主要研究方向（四）：核蛋白致病的分子机制与相关药物研发
核蛋白（nuclear protein）是指在细胞质内合成，然后运输到核内起作用的一类蛋白质。如各种组蛋白、DNA 合成酶类、RNA 转录和加工的酶类、各种起调控作用的蛋白因子等。核蛋白一般都含有特殊的氨基酸信号序列，起蛋白质定向、定位作用。
PCNP 于2002 年发现，是一种含有PEST 序列的核蛋白，它是泛素连接酶NIRF(Np95/ICBP90-like RING Figer Protein)的底物。NIRF 包含类泛素化区域(a ubiquitin-like domain)，YDG/SRA 区域(aYDG/SRA domain)，PHD 区域(a PHD domain)和指环状区域(a RING domain)等四个区域，研究发现NIRF 在正常细胞增殖期间呈现高表达，而在G0/G1 期间呈现低表达。核蛋白PCNP 包含的PEST 序列中含有丰富的脯氨酸(P)、谷氨酸(E)、丝氨酸(S)和苏氨酸(T)，是短寿命蛋白。而含有PEST 序列的功能蛋白质通常是通过水解途径调控，且大多数是通过泛素介导途径降解。NIRF 本身具有泛素连接酶的特征，且其自身具有自动泛素酶的活性。泛素依赖性蛋白的降解可以调节依靠泛素化途径的多种细胞周期的过程，目前研究证实，这些过程包括细胞的周期进程、蛋白质的运输、DNA 的损伤和变异。NIRF 泛素连接酶与被降解蛋白质的特异性底物PCNP 结合，进而影响泛素化反应的功能与效率。例如核蛋白PCNP 在293T 细胞和COS-7 细胞中是很容易被泛素化，在体内或体外NIRF 都能够把PCNP泛素化。这说明NIRF 与PCNP 信号轴可能通过对细胞周期的调控而对细胞增殖发挥一定的调节作用。同时研究表明，在很多肿瘤细胞基因中NIRF 在9p23-24.1段基因出现的频率明显高于正常细胞，推测PCNP 和NIRF 可能也与肿瘤发生有一定的关系。本研究方向率先在国际上培育出核蛋白PCNP条件性基因敲除（Cre-loxp）小鼠，并在骨骼肌、关节炎、白血病、淋巴瘤、树突状细胞、肺癌等模型中进行了该基因功能的研究，有突破性发现，正在深入探讨PCNP 与多种疾病的关系。